침묵 속에 갇힌 목소리, 성대 마비의 모든 것
마이크로RNA의 발견은 암과 알츠하이머와 같은 질병을 이해하는 방식을 바꾸고 있다. 마이크로RNA는 유전자를 점화하여 단백질을 만드는 대신 특정 유전자 메시지(mRNA)를 분해하여 어떤 유전자가 활성화되는지 조절한다. 그렇다면 마이크로RNA의 역할은 어떻게 치료와 연구에 새로운 가능성을 열어줄까?
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최근 빅터 암브로스와 게리 루브쿤은 마이크로RNA를 발견한 공로로 2024년 노벨상 생리의학 부분을 수상했다.
마이크로RNA는 우리 몸의 세포에 특정 유전자를 켜거나 끄도록 지시하는 미세한 분자로 구성되어 있다. 이 마이크로RNA는 과학자들이 동물 발달을 중점적으로 연구하던 발달 생물학 분야에서 처음 발견되었다.
세포는 성장에 필요한 유전 정보를 선택하며 발달 과정을 거치는데, 이 선택은 세포 내에서 메신저 RNA라 불리는 다른 분자와 결합하는 마이크로RNA에 의해 조절된다.
메신저 RNA는 DNA 정보를 유전체에서 세포 내 유전자 산물로 전달하는 역할을 한다. 이 과정에서 메신저 RNA와의 상호작용이 마이크로RNA가 단백질을 생성할지 여부를 결정할 수 있다.
인간 유전체는 인간이 발달하고 기능하는 데 필요한 지침을 제공하는 일종의 청사진 역할을 한다. 생물학에서 중요한 질문 중 하나는 어떻게 유전체가 신체의 다양한 결과를 이끌어내는가에 대한 것이다.
1980년대에 앰브로스와 루브컨은 매사추세츠 공과대학교(MIT) 로버트 호르비츠 연구실에서 협력 연구를 시작했다. 이들은 Caenorhabditis elegans, 흔히 C. elegans라 불리는 선충을 활용해 유전적 접근법을 연구했다.
C. elegans는 단순하지만 약 1,000개의 세포로 구성되어 있으며, 모든 세포가 현미경으로 관찰할 수 있을 정도로 작고 단순한 생물이지만, 모든 동물에게 중요한 시스템과 구조를 가지고 있기 때문에 연구 대상으로 선택되었다.
C. elegans는 자가 수정 가능한 자웅동체와 수컷이라는 두 가지 성을 가진 선형동물이다. 이 선충은 발달 이상을 유발하는 돌연변이가 어떤 것인지 이해하는 연구에 사용되었다.
당시 과학자들은 이미 세포가 분열하면서 유전자 발현에 있어 단백질이 변화를 매개한다는 것을 알고 있었다. 유전자 발현은 DNA의 정보가 최종 산물로 변환되는 과정을 의미하기 때문이다.
lin-4 유전자의 유전자 산물, 즉 유전자 발현으로 생성된 생화학적 물질을 연구하던 중 마이크로RNA가 처음으로 발견되었다.
앞선 연구에서는 lin-4 유전자가 변이된 선충이 중요한 생리적 구성을 결여하고 있다는 사실이 확인된 바 있다. 생명과학 연구방법 국제 저널에 따르면, 일부 선충은 "심각한 혼란 상태"를 보였다.
이 발견은 lin-4라는 단백질, 즉 유전자 산물이 발달에 핵심적인 역할을 한다는 과학자들의 추측으로 이어졌다.
약 10년 후, 과학자들은 lin-14 유전자의 변이 또한 보고했다. 이 정보를 바탕으로 앰브로스는 lin-14 유전자 변이가 lin-4와 반대되는 결함을 나타내며, 즉 lin-4의 변이와 반대 방향으로 작용하는 음성 조절자로 기능한다는 사실을 발견했다.
양성 조절자는 세포가 필요한 기준을 충족하는지 확인하고, 이를 충족할 경우 세포 생성을 촉진하거나 증가시키는 역할을 한다. 반면, 음성 조절자는 특정 기준이 충족되지 않으면 세포 주기의 진행을 멈추거나 생성을 억제하고 감소시키는 역할을 한다.
성 조절자를 발견하면 과학자들이 질병 진행을 막기 위한 개입점을 파악하는 데 도움이 될 수 있게되었다.
이후 앰브로스는 lin-4를 복제했고, 다양한 실험을 통해 lin-4가 비암호화 RNA를 생성할 수 있음을 발견했다. RNA, 즉 리보핵산은 대부분의 생명체와 바이러스에 존재하는 분자이다.
ncRNA 또는 비번역 RNA는 기능을 수행하면서도 단백질로 변환되지 않는 RNA 분자를 뜻하며, 세포 생존과 증식 같은 여러 생물학적 기능에 영향을 미친다.
루브컨은 자신만의 실험을 진행해 유전자 발현이 전사와 번역이라는 두 주요 단계 사이에서 조절된다는 사실을 밝혀냈다. 이를 통해 유전자 조절의 새로운 원리인 마이크로RNA의 발견으로 이어졌다.
이 발견은 마이크로RNA가 단백질 생성 과정을 조절한다는 사실을 입증했다. 단백질의 생성이 너무 많거나 부족하면 질병으로 이어질 수 있다는 점에서 중요한 의미가 있다.
이후 암브로스와 루브쿤의 연구 결과를 바탕으로 상당한 양의 연구가 진행되어 유전자 조절과 RNA 기능에 대한 의견을 발전시키는 데 기여했다.
현재 과학자들은 인간 유전체에 1,000가지 이상의 마이크로RNA 형태에 대한 지침이 포함되어 있으며, 이는 생명체 발달에 필수적인 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다.
이 연구를 바탕으로 과학자들은 심장병, 암, 당뇨병 등 복잡한 질병과 그 치료법을 탐구할 수 있게 되었다.
여러 임상 시험이 소규모 연구 기관들에 의해 진행 중이지만, 현재까지 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 마이크로RNA 기반 약물은 없다. 그러나 노벨상 수상이 이 분야에 대한 새로운 관심을 불러일으킬 것으로 과학자들은 기대하고 있다.
첫 번째 마이크로RNA 임상 시험에서 연구자들은 miR-34라 불리는 마이크로RNA가 암 발병을 지연시킬 가능성에 주목했다. 연구팀은 폐암을 앓고 있는 쥐에게 miR-34와 유사한 분자를 투여한 결과, 초기 질병 개입이 종양 성장 속도를 늦추는 것을 확인했다.
그러나 이를 인간에게 적용하는 과정에서 매우 높은 용량이 투여되었고, 이는 심각한 면역 반응을 유발해 실험 참가자 4명이 사망하는 결과를 낳았다.
이후 연구자들은 RNA 분자를 보다 낮고 안전한 용량으로 전달하는 방법을 개선하는 데 성공했다.
알닐람 파마슈티컬스와 카디오 파마슈티컬스 같은 회사는 심혈관, 신경, 대사, 감염, 희귀 질환을 치료하기 위한 마이크로RNA 기반 치료법의 개발과 시험에 진전을 보이고 있다.
마이크로RNA 치료법이 여전히 연구 중이지만, 그 성공 가능성에 대한 긍정적인 전망은 여전하다. 유전 질환을 타겟으로 하는 RNA 기반 약물들이 이미 승인된 바 있으며, 그 작용 메커니즘은 마이크로RNA 약물과 유사하기 때문이다.
출처: (The Conversation) (BBC) (The New York Times) (The Economist) (Northwestern University) (National Human Genome Research Institute) (ScienceDirect) (Nature)
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